Come già accaduto al torneo olimpico di Rio de Janeiro, anche agli US Open 2016 Andreas Seppi si arrende allo spagnolo Rafa Nadal. In sessione serale sull'Arthur Ashe, il tennista altoatesino va infatti k.o. con il punteggio di 6-0 7-5 6-1. Surclassato nel primo set, nonostante molti giochi chiusi ai vantaggi, Seppi ha una chanche nel secondo parziale, quando prima ottiene un break di vantaggio (2-1 e servizio) e poi rimonta dal 3-5 fino al 5-5. E' però l'unica fiammata dell'azzurro, che perde anche il secondo set e si consegna a un Nadal apparso pimpante e ora giunto al terzo turno, dove incontrerà il russo Andrey Kuznetsov, che ha eliminato il catalano Albert Ramos-Vinolas, confermando di star vivendo un buon momento durante questa stagione sul cemento nordamericano.
Tra le teste di serie, avanza anche il croato Marin Cilic, che liquida in poco più di un'ora e mezza di gioco l'ucraino Sergy Stakhovsky. Tutto facile anche per l'americano Jack Sock, che lascia solo quattro games in tutta la partita al tedesco Mischa Zverev. Fatica invece il giovane francese Lucas Pouille, testa di serie numero ventiquattro del tabellone newyorchese, che si trova in svantaggio di due set contro l'abbordabile svizzero Marco Chiudinelli, prima di svoltare nel tie-break del terzo parziale, vinto per otto punti a sei, e completare la rimonta con un 6-2 6-0 che lo proietta al terzo turno. Vince anche il valenciano Roberto Bautista Agut, numero quindici del seeding, che fa fuori l'argentino Federico Delbonis dopo aver perso il primo set in volata per 7-5. I risultati:
Sock (26) - M. Zverev 6-1 6-1 6-2
Stakhovsky - Cilic (7) 1-6 2-6 3-6
Nadal (4) - Seppi 6-0 7-5 6-1
Kuznetsov - Ramos-Vinolas (31) 7-5 6-4 7-6(5)
Pouille (24) - Chiudinelli 4-6 3-6 7-6(6) 6-2 6-0
Delbonis - Bautista Agut (15) 7-5 2-6 3-6 2-6