Si chiude, a testa alta, ai sedicesimi di finale l'avventura del Napoli in Europa League. La squadra di Sarri non riesce ad andare oltre l'1-1 in casa contro un ostico ed ordinato Villarreal, che trova il gol qualificazione con una discreta dose di buona sorte. Il cross di Pina si infila laddove Reina non può arrivarci, impattando il gol nel primo tempo di Hamsik ed eliminando, prematuramente, gli azzurri dalla competizione. Higuain e compagni recriminano per le tantissime occasioni avute nel primo tempo, dove Mertens, Insigne ed il Pipita sprecano nonostante il dominio territoriale. Passa il Villarreal, che conferma, dopo il gol del pari, di essere squadra intelligente e difficilissima da perforare. 

Sarri sceglie Insigne e Mertens ai lati di Higuain, lasciando Gabbiadini in panchina. David Lopez e Valdifiori con Hamsik in mediana, mentre c'è Albiol al posto di Koulibaly rispetto alla gara d'andata. Marcelino risponde con il solito 4-4-2, con Ruiz e Musacchio centrali davanti ad Areola, mentra Rukavina e Denis Suarez sono gli esterni di centrocampo con compiti molto difensivi. Bakambu davanti con Soldado. 

Il Napoli entra subito in partita, anche se è degli ospiti la prima occasione, clamorosa, della gara: Bakambu si invola alle spalle di Chiriches, ma spara su Reina in uscita. Gli azzurri, passato il peggio, si tuffano in attacco, provandoci a ripetizione con Mertens ed Insigne sugli esterni, anche se è Hamsik con i suoi inserimenti a risultare il più pericoloso. Su una respinta corta della difesa è proprio lo slovacco, al quarto d'ora, a sbloccare il punteggio con uno shoot destro a volo dal limite che si insacca in rete. Il vantaggio da fiducia e tranquillità ai partenopei, con Valdifiori che sale in cattedra e giostra perfettamente tutte le trame offensive degli azzurri: Strinic va via spesso sulla sinistra, anche se i suoi cross non trovano mai Higuain appostato in area. Il Pipita è nervoso e non ha palloni giocabili, mentre Mertens ed Insigne, rispetto all'argentino, ci provano con le loro giocate a sparigliare le carte, non riuscendo però ad impensierire Areola. La difesa del Villarreal sembra tenere, ma crolla sotto le folate offensive degli azzurri: su un cross per Higuain, Ruiz centra la traversa; Hamsik insiste dalla distanza, ma con poca precisione; Mertens, allo scadere, sfiora il palo dopo una discesa a tutto campo. Il Napoli pecca nel chiudere la gara, andando all'intervallo con il rammarico di non aver raddoppiato. 

Ad inizio ripresa la gara sembra poter ripetere il canovaccio visto nei primi quarantacinque minuti, anche se Insigne, sulla destra, non riesce ad incidere più di tanto. Si prova a cavalcare la fascia opposta, dove il belga Mertens è sempre più pimpante: gli spagnoli si arroccano sulla trequarti, senza soffrire più di tanto. Soldado e Bakambu lottano per tenere alta la squadra e, dagli sviluppi di un corner, guadagnano il preziosissimo pareggio: Pina ricicla la sfera sul secondo palo e, nel tentativo di crossare di mancino, trova il sette alle spalle di Reina, incolpevole. Il pareggio facilita il compito degli ospiti, che concedono il fianco alle offensive del Napoli che, però, si infrangono tutte sulla linea Maginot iberica. Ruiz e Musacchio chiudono tutto, lasciando a Mertens soltanto le solite iniziative senza però profitto. Higuain, a venti dal termine, avrebbe l'occasione per riaccendere il match, ma tutto solo davanti ad Areola spara alto di sinistro confermando il suo momento cupo. Insigne e Mertens ci provano con le residue energie, trovando le deviazioni di Areola che sanciscono idealmente la fine delle ostilità. Nell'ultimo quarto d'ora Sarri ci prova con Jorginho al posto di un ottimo Valdifiori e con Gabbiadini, ma il risultato non cambia. Il Napoli esce tra gli applausi del San Paolo e con il rammarico di non aver ipotecato il successo nei primi quarantacinque di gioco.